Banyak wanita menopause yang mendapatkan terapi hormon estrogen saja
atau estrogen dan progesteron untuk mengatasi gejala yang menyertai
menopause. Pemberian hormon ini juga diharapkan dapat mencegah
terjadinya osteoporosis dan mengurangi risiko terjadinya penyakit
jantung iskemik. Pemberian hormon pada wanita menopause bertujuan untuk
mengembalikan keadaan hormonal seperti pada saat premenopause, namun
hingga kini tidak ada preparat sulih hormon yang dapat menyamai pola
sekresi hormon pada wanita premenopause.
Epidemiologi
Survey yang diadakan pada tahun 1995 pada wanita pascamenopause yang berusia antara 50-75 tahun melaporkan hampir 38% memakai terapi sulih hormon. Survei terbaru mengenai pemakaian sulih hormon di Amerika Serikat dan Inggris menunjukkan 40-55% dan 60% wanita pascamenopause menggunakannya dengan tingkat pemakaian yang lebih tinggi pada wanita yang telah menjalani histerektomi.
Penggunaan sulih hormon di Indonesia masih sangat terbatas. Berbeda dengan negara barat, keluhan yang lebih sedikit dan penerimaan masyarakat terhadap menopause, faktor pendidikan, sosial, ekonomi mempengaruhi jumlah pemakaian sulih hormon di Indonesia khususnya dan negara Asia umumnya. Jepang telah mengadakan sebuah studi untuk mengetahui pemakaian sulih hormon di kalangan wanita pascamenopause, didapatkan estimasi sebanyak 1,2% wanita berusia 45-64 tahun mendapatkan terapi sulih hormon. Terapi berlangsung jangka pendek, selama 6-9 bulan.
Definisi
Hormone replacement therapy atau yang diterjemahkan sebagai terapi sulih hormon didefinisikan sebagai :
a. Terapi menggunakan hormon yang diberikan untuk mengurangi efek defisiensi hormon.
b. Pemberian hormon (estrogen, progesteron atau keduanya) pada wanita pascamenopause atau wanita yang ovariumnya telah diangkat, untuk menggantikan produksi estrogen oleh ovarium.
c. Terapi menggunakan estrogen atau estrogen dan atau progesteron yang diberikan pada wanita pascamenopause atau wanita yang menjalani ovarektomi, untuk mencegah efek patologis dari penurunan produksi estrogen.
Indikasi
Berdasarkan rekomendasi yang dikeluarkan oleh North American Menopause Society (NAMS), indikasi primer pemberian terapi sulih hormon adalah adanya keluhan menopause seperti gejala vasomotor berupa hot flush dan gejala urogenital. Di Indonesia, terapi sulih hormon diberikan hanya pada pasien menopause dengan keluhan terkait defisiensi estrogen yang mengganggu atau adanya ancaman osteoporosis dengan lama pemberian maksimal 5 tahun.
Kontra Indikasi
The American College of Obstetrics and Gynaecologists menetapkan kontra indikasi penggunaan terapi sulih hormon, sebagai berikut:
1. Kehamilan
2. Perdarahan genital yang belum diketahui penyebabnya
3. Penyakit hepar akut maupun kronik
4. Penyakit trombosis vaskular
5. Pasien menolak terapi
Kontra indikasi relatif
1. Hipertrigliseridemia
2. Riwayat tromboemboli
3. Riwayat keganasan payudara dalam keluarga
4. Gangguan kandung empedu
5. Migrain
6. Mioma uteri
Pemeriksaan yang harus dipenuhi sebelum pemberian terapi sulih hormon:
1. Diagnosis pasti menopause
2. Penilaian kontra indikasi mutlak dan relatif
3. Informed consent mengenai untung rugi penggunaan terapi sulih hormon
4. Pemeriksaan fisik, meliputi tekanan darah dan pemeriksaan payudara dan pelvik
5. Pemeriksaan sitologi serviks dan mamografi harus memberi hasil negatif
The Hong Kong College of Obstreticians and Gynaecologists menyebutkan beberapa kontra indikasi absolut terapi sulih hormon, yaitu karsinoma payudara, kanker endometrium, riwayat tromboemboli vena dan penyakit hati akut.
Beberapa Cara Pemberian Terapi Sulih Hormon
Sulih hormon dapat berisi estrogen saja atau kombinasi dengan progesteron. Pilihan sediaan yang digunakan bergantung pada riwayat histerektomi. Untuk wanita yang tidak menjalani histerektomi, umumnya diberikan kombinasi dengan progesteron untuk mengurangi risiko terjadinya keganasan pada uterus.
a. Sediaan I, yang hanya mengandung estrogen
Sediaan ini bermanfaat bagi wanita yang telah menjalani histerektomi. Estrogen diberikan setiap hari tanpa terputus.
b. Sediaan II, yang mengandung kombinasi antara estrogen dan progesteron.
1. Kombinasi sekuensial: estrogen diberikan kontinyu, dengan progesteron diberikan secara sekuensial hanya untuk 10-14 hari (12-14 hari) setiap siklus dengan tujuan mencegah terjadinya hiperplasia endometrium. Lebih sesuai diberikan pada perempuan pada usia pra atau perimenopause yang masih menginginkan siklus haid.
2. Estrogen dan progesteron diberikan bersamaan secara kontinyu tanpa terputus. Cara ini akan menimbulkan amenorea. Pada 3-6 bulan pertama dapat saja terjadi perdarahan bercak. Sediaan ini tepat diberikan pada perempuan pascamenopause.
Bentuk Sediaan
Terapi sulih hormon paling banyak diberikan per oral. Namun, masih banyak lagi metode pemberiannya.
a. Pemberian secara Oral
Estradiol valerat sangat cepat dihidrolisa oleh usus dan dimetabolisme oleh hepar. Kadar maksimum tercapai dalam 6-8 jam dan lambat laun akan turun. Kadarnya tidak akan turun secara tajam, sehingga 24 jam setelah penggunaan kadarnya masih cukup tinggi.
Kadar estradiol serum sangat berbeda pada setiap orang. Kadang-kadang pada pasien tertentu tidak dapat dicapai konsentrasi serum yang cukup sehingga untuk memperoleh konsentrasi yang memadai diperlukan estradiol dosis tinggi, namun pemberian dosis tinggi akan meningkatkan efek samping. Hal ini diatasi dengan micronized estrogen.
Struktur sediaan ini memperbesar permukaan dan mempercepat proses absorpsi, sehingga mengurangi hidrolisa di usus. Agar kadar hormon dalam serum bertahan cukup lama, sebaiknya estrogen dikonsumsi setelah makan atau pada saat perut tidak kosong.
Di Amerika Serikat, sulih hormon yang paling banyak diberikan adalah estrogen saja. Estrogen ekuin konjugasi (CEE) merupakan sediaan estrogen yang paling banyak digunakan di AS. CEE merupakan campuran yang terdiri dari estron (50%) dan ekuilin (25%), ditambah dengan 17-hidroksiekuilin, ekuilenin, 17 α-estradiol, and 17α-dihidroekuilenin dalam bentuk ester sulfat.
Di Eropa, sediaan estrogen yang banyak digunakan adalah estradiol valerat dan kombinasi estradiol, estron dan estriol. Estradiol oral akan dimetabolisme menjadi estron di mukosa intestinal dan hepar, sehingga meningkatkan konsentrasi serum estron. Meskipun estron merupakan estrogen yang lemah, namun karena adanya keseimbangan reversible dengan estradiol sehingga dapat bekerja menggantikan estrogen ovarium pada pascamenopause. Bentuk ketiga dari estrogen alami yaitu estriol tidak diubah menjadi estradiol dan hanya memiliki sedikit aktivitas biologis. Hanya 1-2% dari seluruh estriol per oral yang dapat mencapai sirkulasi.
b. Estrogen Transdermal
Terdapat 3 cara pemberian estradiol transdermal, yaitu plester reservoir, plester matriks dan gel. Estrogen dapat secara parenteral untuk menghindari first-pass effect di hepar. Estradiol yang diberikan melalui transdermal terdiri dari hormon dalam solusio alkohol yang diabsorbsi ke dalam sirkulasi secara konstan selama 3-4 hari. Pemberian secara transdermal sangat dianjurkan bagi wanita menopause yang memiliki tekanan darah tinggi, dalam pengobatan dengan obat anti diabetes (OAD) dan riwayat operasi batu empedu.
Estradiol dapat pula diberikan dalam bentuk implan subkutan yang dapat bertahan selama beberapa bulan, namun tingkat penurunan estradiol serum sangat bervariasi dan beberapa wanita mengalami gejala vasomotor meskipun dengan konsentrasi supranormal. Oleh karena itu, pemberian implan tidak boleh diulang hingga konsentrasi estradiol serum sama dengan konsentrasi pada fase mid-folikular siklus menstruasi.
Pemberian estradiol langsung ke dalam sirkulasi juga dapat melalui pesarium atau gel vagina. Resorbsi melalui dinding vagina sangat baik, tanpa melalui metabolisme, sehingga konsentrasi dalam darah bisa sangat tinggi.
Sediaan Kombinasi Estrogen dan Progesteron
Pemberian estrogen saja dapat meningkatkan risiko terjadinya hiperplasia bahkan karsinoma endometrium, maka wanita yang menggunakan terapi sulih hormon dan tidak menjalani histerektomi diberi progesteron sebagai tambahan. Untuk keperluan ini digunakan progestogen sintetik, sebab progesteron sangat sulit diabsorpsi meskipun diberikan dalam bentuk mikro, selain itu juga sebuah laporan kasus menyebutkan bahwa progesteron menimbulkan efek hipnotik sedatif. Progestogen memiliki aktivitas androgenik, terutama derivat 19-nortestosteron seperti norgestrel dan norethindron (noretisteron). Sebaliknya, derivat C-21 pregnane seperti medroksiprogesteron asetat, didrogesteron, medrogeston dan megestrol asetat merupakan androgen yang sangat lemah. Tiga derivat 19-nortestosteron dengan efek androgenik yang dapat diabaikan yaitu desogestrel, norgestimate dan gestodene belakangan ini mulai digunakan sebagai kombinasi kontrasepsi oral dan sulih hormon.
Sediaan sulih hormon yang terdapat di Indonesia adalah:
a) Estrogen, dalam bentuk 17β estradiol, estrogen ekuin konjugasi (CEE), estropipat, estradiol valerat dan estriol.
b) Progestogen, seperti medroksi progesteron asetat (MPA), didrogesteron, noretisteron, linesterenol.
c) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen sekuensial seperti 2 mg estradiol valerat + 10 mg MPA, 2 mg estradiol valerat + 1 mg siproteron asetat, 1-2 mg 17β estradiol + 1 mg noretisteron asetat.
d) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen kontinyu seperti 2 mg 17β estradiol + 1 mg noretisteron asetat.
e) Sediaan yang bersifat estrogen, progesteron dan androgen sekaligus, yaitu tibolon
f) Sediaan plester maupun krim yang berisi estrogen berupa 17β estradiol.
g) Sediaan estrogen dalam bentuk krim vagina yang berisi estriol.
Menurut National Health and Medical Research Council (NHMRC) Australia, sediaan terapi sulih hormon yang diberikan bergantung pada keadaan berikut:
a. Perimenopause
1. Estrogen kontinyu dan progestogen siklik untuk melindungi endometrium dan menimbulkan perdarahan withdrawal teratur.
2. Progestogen yang paling sering digunakan MPA (10 mg) dan noretisteron (0,7-1,25 mg), digunakan selama 10-14 hari pertama setiap bulan sesuai kalender.
3. Wanita dengan siklus yang relatif masih teratur tetapi mempunyai gejala, progestogen diberikan sesuai dengan siklus.
b. Pascamenopause
1. Sediaan sama dengan perimenopause
2. Wanita yang telah menopause sekurangnya selama 2 tahun, diberi kombinasi estrogen-progestogen (MPA 5 mg/hari atau noretisteron asetat 1mg/hari) kontinyu untuk mencapai keadaan amenorea.
3. Wanita yang memulai terapi sulih hormon sistemik pertama kali lebih dari 5 tahun setelah menopause, terapi awal diberikan dengan dosis yang sangat rendah (tablet estron sulfat 0,3 mg, atau setengah tablet 0,625 mg tiap hari atau tiap 2 hari) dan ditingkatkan secara progresif dalam 1-3 bulan untuk mencapai dosis optimal.
4. Dosis estrogen yang efektif dalam mencegah kehilangan masa tulang pada sebagian besar wanita adalah CEE dan estron sulfat 0,625 mg, estradiol oral 2 mg dan transdermal 50 ug.
c. Menopause prematur
1. Dapat digunakan kombinasi kontrasepsi oral dosis rendah sampai usia 45-50 tahun (atau sampai 35 tahun pada wanita perokok), kemudian diganti ke sediaan terapi sulih hormon standar.
2. Dapat digunakan terapi sulih hormon konvensional pada usia berapapun, tetapi dosis estrogen yang digunakan lebih tinggi daripada wanita yang lebih tua (contoh CEE 1,25-2,5 mg tiap hari; estradiol transdermal 100-200 ug).
Lama Penggunaan
The Hong Kong College of Obstreticians and Gynaecologists dalam panduannya menyatakan tidak ada aturan mengenai lama penggunaan terapi sulih hormon, tetapi berdasarkan hasil studi WHI disarankan agar berhati-hati bila meresepkan terapi sulih hormon jangka panjang.
Menurut NHMRC lamanya pemberian terapi sulih hormon adalah sebagai berikut:
1. Untuk penatalaksanaan gejolak panas, pemberian terapi sulih hormon sistemik selama 1 tahun dan kemudian dihentikan total secara berangsur-angsur (dalam periode 1-3 bulan) dapat efektif.
2. Untuk perlindungan terhadap tulang dan menghindari atrofi urogenital, pemakaian jangka lama diindikasikan tetapi lamanya waktu yang optimal tidak diterangkan dengan jelas.
3. Setelah penghentian terapi masih terdapat manfaat untuk perlindungan terhadap tulang dan koroner, tetapi menghilang bertahap setelah beberapa tahun.
Mengacu pada hasil penelitian terbaru dari WHI, lama pemakaian terapi sulih hormon di Indonesia maksimal 5 tahun. Hal ini ditentukan berdasarkan aspek keamanan penggunaan terapi sulih hormon jangka panjang.
Efek Samping Terapi Sulih Hormon
Seperti semua obat lainnya, sulih hormon dapat menimbulkan efek samping. Efek samping terkait estrogen berupa mastalgia (nyeri pada payudara), retensi cairan, mual, kram pada tungkai dan sakit kepala. Kenaikan tekanan darah dapat terjadi, namun sangat jarang. Perlu untuk menginformasikan kepada pasien bahwa mastalgia tidak berkaitan dengan kanker payudara. Sedangkan efek samping terkait progestin antara lain retensi cairan, kembung, sakit kepala dan mastalgia, kulit berminyak dan jerawat, gangguan mood dan gejala seperti gejala pramenstrual.
Perdarahan vagina merupakan keluhan yang sering ditemui dan meresahkan pasien. Penggunaan progestin kontinyu dapat menyebabkan perdarahan vagina yang tidak dapat diprediksi polanya, dengan atau tanpa spotting selama beberapa bulan. Sebanyak 5-20% dari wanita ini bisa pernah mengalami amenorea dan mungkin beralih ke terapi hormon siklik yang memberikan pola perdarahan yang lebih dapat diprediksi. Keluhan-keluhan ini menghilang sendiri dalam beberapa bulan atau dengan mengganti jenis dan dosis sulih hormon. Pada pemakaian plester dapat terjadi iritasi kulit.
Banyak orang berpendapat bahwa pemakaian terapi sulih hormon dapat menyebabkan penambahan berat badan namun berbagai penelitian tidak membuktikan adanya hubungan antara sulih hormon dengan kenaikan berat badan permanen. Nafsu makan memang meningkat, namun diperkirakan akibat wanita tersebut merasa sehat dan nyaman. Pemberian terapi sulih hormon mempengaruhi distribusi lemak, terutama pada panggul dan paha, namun tidak pada perut. Perlu diingat bahwa 45% wanita mengalami kenaikan berat badan pada usia 50-60 tahun meskipun mereka tidak mendapatkan terapi sulih hormon.
Tata Laksana Efek Samping
a. Perdarahan vagina
Tidak ada kriteria universal yang digunakan untuk mendefinisikan perdarahan abnormal dan yang memerlukan evaluasi lebih lanjut. Kriteria berikut ini dapat digunakan bagi klinisi untuk tetap waspada dan meminimalkan tindakan biopsi endometrium yang tidak perlu.
1. Wanita dengan terapi hormon siklik
Perdarahan normal dapat terjadi pada akhir fase progestogen pada siklus. Evaluasi setiap perubahan signifikan terhadap pola normal ini atau adanya perdarahan pada waktu lain. Perdarahan yang terjadi pada wanita lebih muda biasanya berhenti setelah fungsi ovarium berhenti total. Sedangkan pada wanita yang telah mengalami amenorea beberapa tahun, mengganti ke terapi hormon kontinyu dapat membantu. Jika dari biopsi endometrium memperlihatkan aktivitas proliferasi persisten selama fase progestogen, dosis progestogen dapat dinaikkan jika masih dapat ditoleransi.
2. Wanita dengan terapi hormon kontinyu
Evaluasi setiap perdarahan yang terjadi setelah 6 bulan amenorea atau yang bertahan setelah 6 bulan penggunaan terapi hormon. Spotting dan perdarahan iregular dapat menetap sampai beberapa bulan setelah pindah dari terapi hormon siklik ke kontinyu, sekalipun pada wanita yang telah amenorea selama beberapa waktu. Perdarahan ini umumnya akan membaik dengan penambahan dosis progestogen. Pilihan lain adalah alat kontrasepsi dalam rahim (AKDR) yang mensekresikan levonorgestrel daripada progesteron oral. Peningkatan dosis estrogen dapat dilakukan selama evaluasi dalam batas normal. Banyak wanita pada akhirnya kembali menggunakan terapi hormon siklik untuk mendapatkan pola perdarahan yang lebih teratur. Namun, perdarahan tidak harus selalu terjadi setiap bulan, perdarahan setiap 3-4 bulan masih cukup untuk mencegah terjadinya hiperplasia endometrium.
Menurut pedoman dari The Hong Kong College of Obstreticians and Gynaecologists, penatalaksanaan perdarahan tidak teratur pada penggunaan terapi sulih hormon adalah sebagai berikut:
a) Wanita yang menggunakan terapi sulih hormon kombinasi siklik
Beberapa wanita dapat mengalami amenorea pada penggunaan sediaan ini dan biopsi tidak diperlukan. Perdarahan muncul di sekitar penghentian pemberian progestogen. Jika perdarahan muncul di luar waktu tersebut atau tetap tidak teratur, direkomendasikan untuk dilakukan biopsi endomerium.
b) Wanita yang menggunakan terapi sulih hormon kombinasi kontinyu.
Idealnya, wanita yang menggunakan sediaan ini mengalami amenorea dalam 4 bulan setelah penghentian terapi. Perdarahan bercak muncul pada beberapa bulan di awal penggunaan terapi. Bila amenorea muncul lebih awal dan diikuti dengan perdarahan yang tidak teratur, dilakukan biopsi endometrium.
b. Penambahan berat badan
Pada masa klimakterik, kebanyakan wanita mengalami penambahan berat badan dan peningkatan proporsi lemak pada sentral abdomen. Hal ini tidak berkaitan dengan terapi hormon. Beberapa wanita mengalami mastalgia dan retensi cairan segera setelah memulai terapi hormon dan gejala ini dapat memberikan keluhan subjektif berupa penambahan berat badan. Keluhan ini akan membaik setelah beberapa bulan. Edukasi penting untuk membantu pasien menghadapi keluhan ini. Selain itu, penimbangan berat badan pada setiap kunjungan dapat meyakinkan pasien, bahwa walaupun terdapat perubahan distribusi lemak tubuh, namun berat badan mereka tetap relatif stabil.
c. Sakit kepala
Keluhan ini dapat berkurang dengan menurunkan dosis estrogen atau mengganti sediaan dari oral ke transdermal.
d. Efek samping estrogenic
Retensi cairan dan sakit kepala berkaitan dengan baik estrogen dan progestogen, modifikasi progestogen terlebih dahulu biasanya merupakan strategi yang lebih baik. Mastalgia membaik dengan menurunkan dosis estrogen, atau dengan menyesuaikan dosis progestogen jika gejala terjadi secara siklik. Penggantian ke estrogen transdermal dapat mengurangi mual.
e. Efek samping progestogenik
Retensi cairan dan sakit kepala yang tidak membaik dengan modifikasi dosis progestogen, pertimbangkan untuk memodifikasi komponen estrogen. MPA adalah yang paling sering digunakan, namun agen lain seperti micronized progesterone (Prometrium) dapat ditoleransi lebih baik.
Terapi hormon kontinyu, dengan absorbsi sistemik yang lebih konstan bila dibandingkan dengan terapi hormon siklik, dapat dilakukan untuk mengurangi keluhan mastalgia, sakit kepala, dan gejala seperti premenstruasi jika penyesuaian terhadap dua komponen di atas tidak efektif. Alat kontrasepsi dalam rahim yang mensekresikan levonorgestrel dan supositoria vagina yang mengandung progesteron diabsorbsi sangat minimum secara sistemik, namun tetap memberikan perlindungan optimal terhadap endometrium. Menggunakan progestogen siklik selama 14 hari penuh tetapi hanya setiap 3 bulan, juga meminimalkan frekuensi efek samping. Tetapi belum diketahui apakah sediaan ini menyediakan perlindungan terhadap endometrium sebaik terapi hormon standar yang diberikan setiap bulan.
Monitoring
The Hong Kong College of Obstreticians and Gynaecologists dalam panduannya menyatakan pemeriksaan berikut sering dilakukan, tetapi masih belum ada kesepakatan menyeluruh mana dari jenis pemeriksaan tersebut yang esensial.
1. Pada kunjungan pertama
• FSH/LH/E2 untuk memastikan menopause (bila gambaran klinis atipikal).
• Profil lipid, liver function test (LFT), bone biochemistry, TSH.
• Mammografi
2. Pada setiap kunjungan
• Urinalisis
• Tekanan darah
3. Setiap 2 tahun
• Pemeriksaan fisik
• Profil lipid, LFT
• Glukosa puasa
• Mammografi
4. Atas indikasi
• Densitas mineral tulang.
Interpretasi mamogram harus dilakukan secara hati-hati karena sensitivitas mamografi dalam mendeteksi kanker payudara sedikit lebih rendah pada pengguna terapi sulih hormon dibanding pada wanita yang tidak menggunakan. Pemeriksaan Pap smears harus dilakukan secara rutin pada semua wanita yang memiliki uterus. Kepatuhan terhadap terapi, kontrol gejala, efek samping (bila ada) dan pola perdarahan pada terapi kombinasi harus dicatat pada setiap kunjungan. Wanita yang menggunakan terapi sulih hormon juga dianjurkan untuk waspada terhadap setiap perubahan pada payudaranya.
NHMRC dalam rekomendasinya menyatakan pemeriksaan pada wanita yang menggunakan terapi sulih hormon penting dan harus meliputi:
1. Pemeriksaan setiap tahun
a) Tekanan darah
b) Pemeriksaan payudara
c) Mamogram (tiap tahun mulai dari umur 40 tahun bila terdapat riwayat kanker payudara dalam keluarga yang menempatkan wanita tersebut pada faktor risiko sedang atau potensial tinggi untuk menderita kanker payudara)
d) Pemeriksaan abdomen dan pelvis
2. Pemeriksaan setiap 2 tahun
a) Mamogram (tiap 2 tahun dari usia 50 tahun bila tidak ada individu atau riwayat kanker payudara dalam keluarga).
b) Pap smear (tiap 2 tahun atau menurut guideline NHMRC)
3. Pemeriksaan pilihan (optional checks), bergantung pada riwayat:
a) Bone densitometry: Diindikasikan bila dapat membantu dalam mengambil keputusan untuk memulai atau meneruskan terapi sulih hormon dan pada keadaan spesifik lain. Lumbar spine absorptiometry (DXA) merupakan teknik yang lebih disukai, meskipun quantitative CT of the spine (QCT) dan photon absorptiometry dari lengan bawah atau tumit juga memberikan informasi yang berguna.
b) Lipid: total kolesterol, HDL dan trigliserida
c) FSH: bila diagnosis menopause masih diragukan, contohnya setelah histerektomi.
Di samping itu juga penting untuk memantau kepatuhan terhadap terapi karena banyak wanita yang sulit untuk patuh pada sediaan terapi sulih hormon jangka panjang.
Masalah yang harus diperhatikan :
a) Under-dosage (kegagalan mengontrol secara adekuat semua gejala atau untuk memberikan dosis yang adekuat untuk mencegah kehilangan masa tulang).
b) Efek samping (seperti breast tenderness, pelvic congestive ache, kadang-kadang retensi cairan atau penambahan berat badan). Pada keadaan ini dilakukan penurunan dosis sementara.
c) Perdarahan abnormal (pemeriksaan endometrium dilakukan bila perdarahan memanjang, berulang atau berat).
Biasanya direkomendasikan kunjungan kontrol pertama 1-2 bulan setelah memulai terapi sulih hormon dan kedua pada bulan ke 6.
berbagai sumber
Epidemiologi
Survey yang diadakan pada tahun 1995 pada wanita pascamenopause yang berusia antara 50-75 tahun melaporkan hampir 38% memakai terapi sulih hormon. Survei terbaru mengenai pemakaian sulih hormon di Amerika Serikat dan Inggris menunjukkan 40-55% dan 60% wanita pascamenopause menggunakannya dengan tingkat pemakaian yang lebih tinggi pada wanita yang telah menjalani histerektomi.
Penggunaan sulih hormon di Indonesia masih sangat terbatas. Berbeda dengan negara barat, keluhan yang lebih sedikit dan penerimaan masyarakat terhadap menopause, faktor pendidikan, sosial, ekonomi mempengaruhi jumlah pemakaian sulih hormon di Indonesia khususnya dan negara Asia umumnya. Jepang telah mengadakan sebuah studi untuk mengetahui pemakaian sulih hormon di kalangan wanita pascamenopause, didapatkan estimasi sebanyak 1,2% wanita berusia 45-64 tahun mendapatkan terapi sulih hormon. Terapi berlangsung jangka pendek, selama 6-9 bulan.
Definisi
Hormone replacement therapy atau yang diterjemahkan sebagai terapi sulih hormon didefinisikan sebagai :
a. Terapi menggunakan hormon yang diberikan untuk mengurangi efek defisiensi hormon.
b. Pemberian hormon (estrogen, progesteron atau keduanya) pada wanita pascamenopause atau wanita yang ovariumnya telah diangkat, untuk menggantikan produksi estrogen oleh ovarium.
c. Terapi menggunakan estrogen atau estrogen dan atau progesteron yang diberikan pada wanita pascamenopause atau wanita yang menjalani ovarektomi, untuk mencegah efek patologis dari penurunan produksi estrogen.
Indikasi
Berdasarkan rekomendasi yang dikeluarkan oleh North American Menopause Society (NAMS), indikasi primer pemberian terapi sulih hormon adalah adanya keluhan menopause seperti gejala vasomotor berupa hot flush dan gejala urogenital. Di Indonesia, terapi sulih hormon diberikan hanya pada pasien menopause dengan keluhan terkait defisiensi estrogen yang mengganggu atau adanya ancaman osteoporosis dengan lama pemberian maksimal 5 tahun.
Kontra Indikasi
The American College of Obstetrics and Gynaecologists menetapkan kontra indikasi penggunaan terapi sulih hormon, sebagai berikut:
1. Kehamilan
2. Perdarahan genital yang belum diketahui penyebabnya
3. Penyakit hepar akut maupun kronik
4. Penyakit trombosis vaskular
5. Pasien menolak terapi
Kontra indikasi relatif
1. Hipertrigliseridemia
2. Riwayat tromboemboli
3. Riwayat keganasan payudara dalam keluarga
4. Gangguan kandung empedu
5. Migrain
6. Mioma uteri
Pemeriksaan yang harus dipenuhi sebelum pemberian terapi sulih hormon:
1. Diagnosis pasti menopause
2. Penilaian kontra indikasi mutlak dan relatif
3. Informed consent mengenai untung rugi penggunaan terapi sulih hormon
4. Pemeriksaan fisik, meliputi tekanan darah dan pemeriksaan payudara dan pelvik
5. Pemeriksaan sitologi serviks dan mamografi harus memberi hasil negatif
The Hong Kong College of Obstreticians and Gynaecologists menyebutkan beberapa kontra indikasi absolut terapi sulih hormon, yaitu karsinoma payudara, kanker endometrium, riwayat tromboemboli vena dan penyakit hati akut.
Beberapa Cara Pemberian Terapi Sulih Hormon
Sulih hormon dapat berisi estrogen saja atau kombinasi dengan progesteron. Pilihan sediaan yang digunakan bergantung pada riwayat histerektomi. Untuk wanita yang tidak menjalani histerektomi, umumnya diberikan kombinasi dengan progesteron untuk mengurangi risiko terjadinya keganasan pada uterus.
a. Sediaan I, yang hanya mengandung estrogen
Sediaan ini bermanfaat bagi wanita yang telah menjalani histerektomi. Estrogen diberikan setiap hari tanpa terputus.
b. Sediaan II, yang mengandung kombinasi antara estrogen dan progesteron.
1. Kombinasi sekuensial: estrogen diberikan kontinyu, dengan progesteron diberikan secara sekuensial hanya untuk 10-14 hari (12-14 hari) setiap siklus dengan tujuan mencegah terjadinya hiperplasia endometrium. Lebih sesuai diberikan pada perempuan pada usia pra atau perimenopause yang masih menginginkan siklus haid.
2. Estrogen dan progesteron diberikan bersamaan secara kontinyu tanpa terputus. Cara ini akan menimbulkan amenorea. Pada 3-6 bulan pertama dapat saja terjadi perdarahan bercak. Sediaan ini tepat diberikan pada perempuan pascamenopause.
Bentuk Sediaan
Terapi sulih hormon paling banyak diberikan per oral. Namun, masih banyak lagi metode pemberiannya.
a. Pemberian secara Oral
Estradiol valerat sangat cepat dihidrolisa oleh usus dan dimetabolisme oleh hepar. Kadar maksimum tercapai dalam 6-8 jam dan lambat laun akan turun. Kadarnya tidak akan turun secara tajam, sehingga 24 jam setelah penggunaan kadarnya masih cukup tinggi.
Kadar estradiol serum sangat berbeda pada setiap orang. Kadang-kadang pada pasien tertentu tidak dapat dicapai konsentrasi serum yang cukup sehingga untuk memperoleh konsentrasi yang memadai diperlukan estradiol dosis tinggi, namun pemberian dosis tinggi akan meningkatkan efek samping. Hal ini diatasi dengan micronized estrogen.
Struktur sediaan ini memperbesar permukaan dan mempercepat proses absorpsi, sehingga mengurangi hidrolisa di usus. Agar kadar hormon dalam serum bertahan cukup lama, sebaiknya estrogen dikonsumsi setelah makan atau pada saat perut tidak kosong.
Di Amerika Serikat, sulih hormon yang paling banyak diberikan adalah estrogen saja. Estrogen ekuin konjugasi (CEE) merupakan sediaan estrogen yang paling banyak digunakan di AS. CEE merupakan campuran yang terdiri dari estron (50%) dan ekuilin (25%), ditambah dengan 17-hidroksiekuilin, ekuilenin, 17 α-estradiol, and 17α-dihidroekuilenin dalam bentuk ester sulfat.
Di Eropa, sediaan estrogen yang banyak digunakan adalah estradiol valerat dan kombinasi estradiol, estron dan estriol. Estradiol oral akan dimetabolisme menjadi estron di mukosa intestinal dan hepar, sehingga meningkatkan konsentrasi serum estron. Meskipun estron merupakan estrogen yang lemah, namun karena adanya keseimbangan reversible dengan estradiol sehingga dapat bekerja menggantikan estrogen ovarium pada pascamenopause. Bentuk ketiga dari estrogen alami yaitu estriol tidak diubah menjadi estradiol dan hanya memiliki sedikit aktivitas biologis. Hanya 1-2% dari seluruh estriol per oral yang dapat mencapai sirkulasi.
b. Estrogen Transdermal
Terdapat 3 cara pemberian estradiol transdermal, yaitu plester reservoir, plester matriks dan gel. Estrogen dapat secara parenteral untuk menghindari first-pass effect di hepar. Estradiol yang diberikan melalui transdermal terdiri dari hormon dalam solusio alkohol yang diabsorbsi ke dalam sirkulasi secara konstan selama 3-4 hari. Pemberian secara transdermal sangat dianjurkan bagi wanita menopause yang memiliki tekanan darah tinggi, dalam pengobatan dengan obat anti diabetes (OAD) dan riwayat operasi batu empedu.
Estradiol dapat pula diberikan dalam bentuk implan subkutan yang dapat bertahan selama beberapa bulan, namun tingkat penurunan estradiol serum sangat bervariasi dan beberapa wanita mengalami gejala vasomotor meskipun dengan konsentrasi supranormal. Oleh karena itu, pemberian implan tidak boleh diulang hingga konsentrasi estradiol serum sama dengan konsentrasi pada fase mid-folikular siklus menstruasi.
Pemberian estradiol langsung ke dalam sirkulasi juga dapat melalui pesarium atau gel vagina. Resorbsi melalui dinding vagina sangat baik, tanpa melalui metabolisme, sehingga konsentrasi dalam darah bisa sangat tinggi.
Sediaan Kombinasi Estrogen dan Progesteron
Pemberian estrogen saja dapat meningkatkan risiko terjadinya hiperplasia bahkan karsinoma endometrium, maka wanita yang menggunakan terapi sulih hormon dan tidak menjalani histerektomi diberi progesteron sebagai tambahan. Untuk keperluan ini digunakan progestogen sintetik, sebab progesteron sangat sulit diabsorpsi meskipun diberikan dalam bentuk mikro, selain itu juga sebuah laporan kasus menyebutkan bahwa progesteron menimbulkan efek hipnotik sedatif. Progestogen memiliki aktivitas androgenik, terutama derivat 19-nortestosteron seperti norgestrel dan norethindron (noretisteron). Sebaliknya, derivat C-21 pregnane seperti medroksiprogesteron asetat, didrogesteron, medrogeston dan megestrol asetat merupakan androgen yang sangat lemah. Tiga derivat 19-nortestosteron dengan efek androgenik yang dapat diabaikan yaitu desogestrel, norgestimate dan gestodene belakangan ini mulai digunakan sebagai kombinasi kontrasepsi oral dan sulih hormon.
Sediaan sulih hormon yang terdapat di Indonesia adalah:
a) Estrogen, dalam bentuk 17β estradiol, estrogen ekuin konjugasi (CEE), estropipat, estradiol valerat dan estriol.
b) Progestogen, seperti medroksi progesteron asetat (MPA), didrogesteron, noretisteron, linesterenol.
c) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen sekuensial seperti 2 mg estradiol valerat + 10 mg MPA, 2 mg estradiol valerat + 1 mg siproteron asetat, 1-2 mg 17β estradiol + 1 mg noretisteron asetat.
d) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen kontinyu seperti 2 mg 17β estradiol + 1 mg noretisteron asetat.
e) Sediaan yang bersifat estrogen, progesteron dan androgen sekaligus, yaitu tibolon
f) Sediaan plester maupun krim yang berisi estrogen berupa 17β estradiol.
g) Sediaan estrogen dalam bentuk krim vagina yang berisi estriol.
Menurut National Health and Medical Research Council (NHMRC) Australia, sediaan terapi sulih hormon yang diberikan bergantung pada keadaan berikut:
a. Perimenopause
1. Estrogen kontinyu dan progestogen siklik untuk melindungi endometrium dan menimbulkan perdarahan withdrawal teratur.
2. Progestogen yang paling sering digunakan MPA (10 mg) dan noretisteron (0,7-1,25 mg), digunakan selama 10-14 hari pertama setiap bulan sesuai kalender.
3. Wanita dengan siklus yang relatif masih teratur tetapi mempunyai gejala, progestogen diberikan sesuai dengan siklus.
b. Pascamenopause
1. Sediaan sama dengan perimenopause
2. Wanita yang telah menopause sekurangnya selama 2 tahun, diberi kombinasi estrogen-progestogen (MPA 5 mg/hari atau noretisteron asetat 1mg/hari) kontinyu untuk mencapai keadaan amenorea.
3. Wanita yang memulai terapi sulih hormon sistemik pertama kali lebih dari 5 tahun setelah menopause, terapi awal diberikan dengan dosis yang sangat rendah (tablet estron sulfat 0,3 mg, atau setengah tablet 0,625 mg tiap hari atau tiap 2 hari) dan ditingkatkan secara progresif dalam 1-3 bulan untuk mencapai dosis optimal.
4. Dosis estrogen yang efektif dalam mencegah kehilangan masa tulang pada sebagian besar wanita adalah CEE dan estron sulfat 0,625 mg, estradiol oral 2 mg dan transdermal 50 ug.
c. Menopause prematur
1. Dapat digunakan kombinasi kontrasepsi oral dosis rendah sampai usia 45-50 tahun (atau sampai 35 tahun pada wanita perokok), kemudian diganti ke sediaan terapi sulih hormon standar.
2. Dapat digunakan terapi sulih hormon konvensional pada usia berapapun, tetapi dosis estrogen yang digunakan lebih tinggi daripada wanita yang lebih tua (contoh CEE 1,25-2,5 mg tiap hari; estradiol transdermal 100-200 ug).
Lama Penggunaan
The Hong Kong College of Obstreticians and Gynaecologists dalam panduannya menyatakan tidak ada aturan mengenai lama penggunaan terapi sulih hormon, tetapi berdasarkan hasil studi WHI disarankan agar berhati-hati bila meresepkan terapi sulih hormon jangka panjang.
Menurut NHMRC lamanya pemberian terapi sulih hormon adalah sebagai berikut:
1. Untuk penatalaksanaan gejolak panas, pemberian terapi sulih hormon sistemik selama 1 tahun dan kemudian dihentikan total secara berangsur-angsur (dalam periode 1-3 bulan) dapat efektif.
2. Untuk perlindungan terhadap tulang dan menghindari atrofi urogenital, pemakaian jangka lama diindikasikan tetapi lamanya waktu yang optimal tidak diterangkan dengan jelas.
3. Setelah penghentian terapi masih terdapat manfaat untuk perlindungan terhadap tulang dan koroner, tetapi menghilang bertahap setelah beberapa tahun.
Mengacu pada hasil penelitian terbaru dari WHI, lama pemakaian terapi sulih hormon di Indonesia maksimal 5 tahun. Hal ini ditentukan berdasarkan aspek keamanan penggunaan terapi sulih hormon jangka panjang.
Efek Samping Terapi Sulih Hormon
Seperti semua obat lainnya, sulih hormon dapat menimbulkan efek samping. Efek samping terkait estrogen berupa mastalgia (nyeri pada payudara), retensi cairan, mual, kram pada tungkai dan sakit kepala. Kenaikan tekanan darah dapat terjadi, namun sangat jarang. Perlu untuk menginformasikan kepada pasien bahwa mastalgia tidak berkaitan dengan kanker payudara. Sedangkan efek samping terkait progestin antara lain retensi cairan, kembung, sakit kepala dan mastalgia, kulit berminyak dan jerawat, gangguan mood dan gejala seperti gejala pramenstrual.
Perdarahan vagina merupakan keluhan yang sering ditemui dan meresahkan pasien. Penggunaan progestin kontinyu dapat menyebabkan perdarahan vagina yang tidak dapat diprediksi polanya, dengan atau tanpa spotting selama beberapa bulan. Sebanyak 5-20% dari wanita ini bisa pernah mengalami amenorea dan mungkin beralih ke terapi hormon siklik yang memberikan pola perdarahan yang lebih dapat diprediksi. Keluhan-keluhan ini menghilang sendiri dalam beberapa bulan atau dengan mengganti jenis dan dosis sulih hormon. Pada pemakaian plester dapat terjadi iritasi kulit.
Banyak orang berpendapat bahwa pemakaian terapi sulih hormon dapat menyebabkan penambahan berat badan namun berbagai penelitian tidak membuktikan adanya hubungan antara sulih hormon dengan kenaikan berat badan permanen. Nafsu makan memang meningkat, namun diperkirakan akibat wanita tersebut merasa sehat dan nyaman. Pemberian terapi sulih hormon mempengaruhi distribusi lemak, terutama pada panggul dan paha, namun tidak pada perut. Perlu diingat bahwa 45% wanita mengalami kenaikan berat badan pada usia 50-60 tahun meskipun mereka tidak mendapatkan terapi sulih hormon.
Tata Laksana Efek Samping
a. Perdarahan vagina
Tidak ada kriteria universal yang digunakan untuk mendefinisikan perdarahan abnormal dan yang memerlukan evaluasi lebih lanjut. Kriteria berikut ini dapat digunakan bagi klinisi untuk tetap waspada dan meminimalkan tindakan biopsi endometrium yang tidak perlu.
1. Wanita dengan terapi hormon siklik
Perdarahan normal dapat terjadi pada akhir fase progestogen pada siklus. Evaluasi setiap perubahan signifikan terhadap pola normal ini atau adanya perdarahan pada waktu lain. Perdarahan yang terjadi pada wanita lebih muda biasanya berhenti setelah fungsi ovarium berhenti total. Sedangkan pada wanita yang telah mengalami amenorea beberapa tahun, mengganti ke terapi hormon kontinyu dapat membantu. Jika dari biopsi endometrium memperlihatkan aktivitas proliferasi persisten selama fase progestogen, dosis progestogen dapat dinaikkan jika masih dapat ditoleransi.
2. Wanita dengan terapi hormon kontinyu
Evaluasi setiap perdarahan yang terjadi setelah 6 bulan amenorea atau yang bertahan setelah 6 bulan penggunaan terapi hormon. Spotting dan perdarahan iregular dapat menetap sampai beberapa bulan setelah pindah dari terapi hormon siklik ke kontinyu, sekalipun pada wanita yang telah amenorea selama beberapa waktu. Perdarahan ini umumnya akan membaik dengan penambahan dosis progestogen. Pilihan lain adalah alat kontrasepsi dalam rahim (AKDR) yang mensekresikan levonorgestrel daripada progesteron oral. Peningkatan dosis estrogen dapat dilakukan selama evaluasi dalam batas normal. Banyak wanita pada akhirnya kembali menggunakan terapi hormon siklik untuk mendapatkan pola perdarahan yang lebih teratur. Namun, perdarahan tidak harus selalu terjadi setiap bulan, perdarahan setiap 3-4 bulan masih cukup untuk mencegah terjadinya hiperplasia endometrium.
Menurut pedoman dari The Hong Kong College of Obstreticians and Gynaecologists, penatalaksanaan perdarahan tidak teratur pada penggunaan terapi sulih hormon adalah sebagai berikut:
a) Wanita yang menggunakan terapi sulih hormon kombinasi siklik
Beberapa wanita dapat mengalami amenorea pada penggunaan sediaan ini dan biopsi tidak diperlukan. Perdarahan muncul di sekitar penghentian pemberian progestogen. Jika perdarahan muncul di luar waktu tersebut atau tetap tidak teratur, direkomendasikan untuk dilakukan biopsi endomerium.
b) Wanita yang menggunakan terapi sulih hormon kombinasi kontinyu.
Idealnya, wanita yang menggunakan sediaan ini mengalami amenorea dalam 4 bulan setelah penghentian terapi. Perdarahan bercak muncul pada beberapa bulan di awal penggunaan terapi. Bila amenorea muncul lebih awal dan diikuti dengan perdarahan yang tidak teratur, dilakukan biopsi endometrium.
b. Penambahan berat badan
Pada masa klimakterik, kebanyakan wanita mengalami penambahan berat badan dan peningkatan proporsi lemak pada sentral abdomen. Hal ini tidak berkaitan dengan terapi hormon. Beberapa wanita mengalami mastalgia dan retensi cairan segera setelah memulai terapi hormon dan gejala ini dapat memberikan keluhan subjektif berupa penambahan berat badan. Keluhan ini akan membaik setelah beberapa bulan. Edukasi penting untuk membantu pasien menghadapi keluhan ini. Selain itu, penimbangan berat badan pada setiap kunjungan dapat meyakinkan pasien, bahwa walaupun terdapat perubahan distribusi lemak tubuh, namun berat badan mereka tetap relatif stabil.
c. Sakit kepala
Keluhan ini dapat berkurang dengan menurunkan dosis estrogen atau mengganti sediaan dari oral ke transdermal.
d. Efek samping estrogenic
Retensi cairan dan sakit kepala berkaitan dengan baik estrogen dan progestogen, modifikasi progestogen terlebih dahulu biasanya merupakan strategi yang lebih baik. Mastalgia membaik dengan menurunkan dosis estrogen, atau dengan menyesuaikan dosis progestogen jika gejala terjadi secara siklik. Penggantian ke estrogen transdermal dapat mengurangi mual.
e. Efek samping progestogenik
Retensi cairan dan sakit kepala yang tidak membaik dengan modifikasi dosis progestogen, pertimbangkan untuk memodifikasi komponen estrogen. MPA adalah yang paling sering digunakan, namun agen lain seperti micronized progesterone (Prometrium) dapat ditoleransi lebih baik.
Terapi hormon kontinyu, dengan absorbsi sistemik yang lebih konstan bila dibandingkan dengan terapi hormon siklik, dapat dilakukan untuk mengurangi keluhan mastalgia, sakit kepala, dan gejala seperti premenstruasi jika penyesuaian terhadap dua komponen di atas tidak efektif. Alat kontrasepsi dalam rahim yang mensekresikan levonorgestrel dan supositoria vagina yang mengandung progesteron diabsorbsi sangat minimum secara sistemik, namun tetap memberikan perlindungan optimal terhadap endometrium. Menggunakan progestogen siklik selama 14 hari penuh tetapi hanya setiap 3 bulan, juga meminimalkan frekuensi efek samping. Tetapi belum diketahui apakah sediaan ini menyediakan perlindungan terhadap endometrium sebaik terapi hormon standar yang diberikan setiap bulan.
Monitoring
The Hong Kong College of Obstreticians and Gynaecologists dalam panduannya menyatakan pemeriksaan berikut sering dilakukan, tetapi masih belum ada kesepakatan menyeluruh mana dari jenis pemeriksaan tersebut yang esensial.
1. Pada kunjungan pertama
• FSH/LH/E2 untuk memastikan menopause (bila gambaran klinis atipikal).
• Profil lipid, liver function test (LFT), bone biochemistry, TSH.
• Mammografi
2. Pada setiap kunjungan
• Urinalisis
• Tekanan darah
3. Setiap 2 tahun
• Pemeriksaan fisik
• Profil lipid, LFT
• Glukosa puasa
• Mammografi
4. Atas indikasi
• Densitas mineral tulang.
Interpretasi mamogram harus dilakukan secara hati-hati karena sensitivitas mamografi dalam mendeteksi kanker payudara sedikit lebih rendah pada pengguna terapi sulih hormon dibanding pada wanita yang tidak menggunakan. Pemeriksaan Pap smears harus dilakukan secara rutin pada semua wanita yang memiliki uterus. Kepatuhan terhadap terapi, kontrol gejala, efek samping (bila ada) dan pola perdarahan pada terapi kombinasi harus dicatat pada setiap kunjungan. Wanita yang menggunakan terapi sulih hormon juga dianjurkan untuk waspada terhadap setiap perubahan pada payudaranya.
NHMRC dalam rekomendasinya menyatakan pemeriksaan pada wanita yang menggunakan terapi sulih hormon penting dan harus meliputi:
1. Pemeriksaan setiap tahun
a) Tekanan darah
b) Pemeriksaan payudara
c) Mamogram (tiap tahun mulai dari umur 40 tahun bila terdapat riwayat kanker payudara dalam keluarga yang menempatkan wanita tersebut pada faktor risiko sedang atau potensial tinggi untuk menderita kanker payudara)
d) Pemeriksaan abdomen dan pelvis
2. Pemeriksaan setiap 2 tahun
a) Mamogram (tiap 2 tahun dari usia 50 tahun bila tidak ada individu atau riwayat kanker payudara dalam keluarga).
b) Pap smear (tiap 2 tahun atau menurut guideline NHMRC)
3. Pemeriksaan pilihan (optional checks), bergantung pada riwayat:
a) Bone densitometry: Diindikasikan bila dapat membantu dalam mengambil keputusan untuk memulai atau meneruskan terapi sulih hormon dan pada keadaan spesifik lain. Lumbar spine absorptiometry (DXA) merupakan teknik yang lebih disukai, meskipun quantitative CT of the spine (QCT) dan photon absorptiometry dari lengan bawah atau tumit juga memberikan informasi yang berguna.
b) Lipid: total kolesterol, HDL dan trigliserida
c) FSH: bila diagnosis menopause masih diragukan, contohnya setelah histerektomi.
Di samping itu juga penting untuk memantau kepatuhan terhadap terapi karena banyak wanita yang sulit untuk patuh pada sediaan terapi sulih hormon jangka panjang.
Masalah yang harus diperhatikan :
a) Under-dosage (kegagalan mengontrol secara adekuat semua gejala atau untuk memberikan dosis yang adekuat untuk mencegah kehilangan masa tulang).
b) Efek samping (seperti breast tenderness, pelvic congestive ache, kadang-kadang retensi cairan atau penambahan berat badan). Pada keadaan ini dilakukan penurunan dosis sementara.
c) Perdarahan abnormal (pemeriksaan endometrium dilakukan bila perdarahan memanjang, berulang atau berat).
Biasanya direkomendasikan kunjungan kontrol pertama 1-2 bulan setelah memulai terapi sulih hormon dan kedua pada bulan ke 6.
berbagai sumber
Diposting oleh
0 komentar:
Posting Komentar